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摘要

化疗联合免疫治疗可改善一线非小细胞肺癌(NSCLC)晚期的治疗效果。。。
。。我们设置两个组来研究非鳞状和鳞状NSCLC(nsqNSCLC/sqNSCLC)患者对PD-1抑制剂sintilimab（信迪利单抗）的清静性和疗效，，，，并确定治疗反应后的潜在生物标记物。。。
。。在1b期临床研究中设置两个组，，，，nsqNSCLCs首次治疗患者，，，，给予PD-1抑制剂sintilimab和化疗（D组），，，，和sqNSCLC首次治疗治疗，，，，然后举行只举行化疗（E组）。。。
。。举行随访后，，，，剖析效果显示，，，，Sintilimab（信迪利单抗）联合化疗在nsqNSCLC和sqNSCLC患者中体现出可控的毒性和抗肿瘤活性，，，，且PD-L1表达和肿瘤突变负荷值与治疗效果改善均无显著相关性。。。
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配景

肺癌是全天下癌症相关殒命率的主要缘故原由，，，，非小细胞肺癌（NSCLC）占诊断肺癌病例的85％，，，，并且约70％的NSCLC患者为非鳞癌。。。
。。铂化疗是缺乏靶向突变的1L晚期NSCLC患者的标准治疗，，，，然而，，，，总的临床效果并不睬想，，，，这使得化疗与免疫治疗相连系的治疗要领成为可能。。。
。。pembrolizumab（派姆单抗）连系基于铂的化疗体现了优异的抗肿瘤活性以及对1L晚期NSCLC患者有可控的毒性。。。
。。PD-L1是一个潜在的生物标记物，，，，可以展望PD-L1肿瘤比例评分的1L转移的NSCLC患者对pembrolizumab单药治疗的反应。。。
。。然而，，，，nivolumab（纳武利尤单抗）的效果并纷歧致，，，，PD-1抑制剂(pembrolizumab或nivolumab)联合化疗治疗NSCLC患者1L组，，，，治疗效果与PD-L1表达无显着相关性。。。
。。肿瘤突变负荷(TMB)已成为一种新的生物标记物来识别患者举行免疫治疗，，，，在pembrolizumab或nivolumab单药治疗情形下，，，，TMB水平较高的NSCLC患者体现出更好的反应和生涯获益，，，，然而，，，，这些PD-1抑制剂加化疗作为1L治疗的联合设置效果保存差别。。。
。。T细胞受体(TCR)在抗原识别中起主要作用，，，，其主要可变区为互补决议区3 (CDR3)，，，，TCR多样性和克隆性可以用来提醒免疫检查点抑制剂(ICPi)治疗患者的临床效果。。。
。。Sintilimab是一种高度选择性的抗PD-1抗体，，，，与pembrolizumab和nivolumab相比，，，，其与人PD-1的连系亲和力更高。。。
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效果

设计D、E两个组来起源评估sintilimab单抗-化疗对nsq/sqNSCLC患者的有用性和清静性。。。
。。D组患者每3周接受多达4个周期的信迪利单抗（sintilimab）联合培美曲塞温顺铂治疗，，，，E组中，，，，患者每3周接受多达6个周期的信迪利单抗（sintilimab）联合吉西他滨温顺铂，，，，联合治疗后，，，，患者每隔3周接受先前剂量的sintilimab维持治疗，，，，并在D组中使用Sintilimab加培美曲塞，，，，在E组中使用sintilimab单药。。。
。。对患者会举行随访视察，，，，并采样提取RNA使用艾沐蒽生物科技公司的ImmuHub高通量测序TCR剖析系统做深度剖析。。。
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1、疗效

在D组中，，，，19位患者中，，，，13位（68.4％）抵达PR，，，，3位（15.8％）抵达SD，，，，3位患者生长为PD（15.8％）。。。
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在E组中，，，，17位患者中，，，，11位（64.7％）抵达PR，，，，6位（35.3％）抵达SD，，，，并且没有患者生长为PD。。。
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图1.sintilimab-chemo最佳治疗效果瀑布图，，，，A图为D组，，，，B图为E组PR为部分缓解，，，，SD为病情稳固，，，，PD为疾病希望

2、PD-L1表达与反应之间的相关性

D组中，，，，可评估PD-L1表达水平的5位患者中有3位患者高表达，，，，2位患者低表达（图3），，，，比照发明，，，，肿瘤反应与PD-L1表达无显著相关性。。。
。。在E组中，，，，12位可评估的患者中，，，，有6例肿瘤PD-L1高表达（TPS≥1％），，，，6例低表达，，，，同样，，，，在肿瘤反应与PD-L1表达之间也未视察到显著相关性。。。
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3、肿瘤突变负荷（TMB)与反应之间的相关性

D组的TMB-H组6位患者的 ORR（客观缓解率）为83.3%，，，，TMB-L组（TMB <4.25）7例ORR为71.4％（图 3A），，，，在这组中，，，，TMB高的患者没有显示出比TMB低的患者显着更好的反应（P ?> 0.05）。。。
。。在E组中，，，，TMB-H（TMB≥4.25）组的患者12例，，，，TMB-L（TMB <4.25）组的患者8例，，，，ORR划分为54.5％和83.3％（图 3B），，，，TMB高的患者也没有体现出比TMB低的患者更好的反应。。。
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图3.接受差别PD-L1表达和TMB值的sintilimab-chemo联合疗法患者的反应和一连时间，，，，A图为D组，，，，B图为E组。。。
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4、TCR测序剖析

两组中的11例患者举行TCR相关性剖析，，，，已希望且退出研究的患者为PD组，，，，其余患者分为疾病控制DC组。。。
。。在DC组中，，，，治疗前后TCR克隆性指标比率更高，，，，与PD组相比，，，，统计学上无显著差别。。。
。。在多样性指标上（治疗前后比率），，，，与PD组相比，，，，DC组显著性更低。。。
。。TCR克隆性在治疗后比治疗前有增添的趋势，，，，而PD组中体现为大致稳固的转变趋势。。。
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为了更好地反应治疗效果与TCR转变趋势之间的关系，，，，我们使用TCRC克隆性或TCRC多样性为1作为阻止值，，，，发明高TCRC克隆性与总生涯期OS改善显著相关（图 4E）; 另外，，，，低的TCRC多样性与延伸的PFS显着相关（图 4）。。。
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图4.T细胞受体（TCR）与治疗功效的关联

讨论

研究中，，，，Sintilimab-chemo比nivolumab-chemo的反应有所增强，，，，D组ORR为68.4％，，，，E组ORR为64.7％。。。
。。研究批注nsqNSCLC和sqNSCLC的患者中PD-L1表达与对sintilimab-chemo的反应之间无显着相关性，，，，这与一项3期研究中的效果体现一致[2]。。。
。。免疫-化学疗法战略还显示出改善的恒久生涯获益，，，，1L nivolumab-chemo（派姆单抗连系基于铂的化疗PT-DC）对晚期NSCLC患者体现出有望的生涯获益，，，，中位PFS为4.8-7.1个月，，，，中位OS为11.6至19.2个月，，，，这比之前的数据都更长[3]。。。
。。关于以前未经治疗的，，，，缺乏EGFR或ALK突变的nsqNSCLC转移患者，，，，与单独化疗相比，，，，Pembrolizumab-chemo（pemetrexed + cisplatin / carboplatin）显著延伸了中位PFS （8.8 m vs. 4.9 m）[2]。。。
。。熊猫国际官网效果批注，，，，sintilimab-chemo可以改善恒久生涯率，，，，其中nsqNSCLC患者的中位PFS预计为12.6个月，，，，sqNSCLC患者的中位PFS为6.5个月。。。
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对抗PD-1 / PD-L1计划的反应后，，，，机体有望爆发新抗原特异性T细胞的克隆扩增[4]。。。
。。TCR库克隆性增添与高密度的三级淋投合构B细胞相关，，，，这是非小细胞肺癌OS升高的生物标记[ 5]。。。
。。在治疗前，，，，高TCR多样性批注更好的免疫状态，，，，其机制是高多样性可以通过增添更多潜在的肿瘤特异性T细胞来阻止免疫逃逸的水平，，，，从而可以控制肿瘤细胞的生长并识别响应的抗原[6]。。。
。。在熊猫国际官网研究中，，，，更高的TCRC克隆性（治疗后TCR克隆性的提高）或较低的TCRC多样性（治疗前的TCR多样性较高）与信迪利单抗化疗OS或PFS延伸获益显著相关。。。
。。可是，，，，还需要进一步的证据来支持将这些指标作为PD-1抑制剂和化疗联合战略的有用展望指标的潜在用途。。。
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缩略词参考：

部分缓解：Partial Response(PR)

病情稳固：stable disease(SD)

疾病希望：progressive disease(PD)

客观缓解率：Objective Response Rate(ORR)

肿瘤突变负荷：Tumor mutation burden(TMB)

总生涯期：Overall Survival(OS)

无希望生涯期：Progression-free survival(PFS

参考文献

[1].Jiang, H., Zheng, Y., Qian, J. et al. Efficacy and safety of sintilimab in combination with chemotherapy in previously untreated advanced or metastatic nonsquamous or squamous NSCLC: two cohorts of an open-label, phase 1b study. Cancer Immunol Immunother (2020).
[2].Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, Domine M, Clingan P, Hochmair MJ, Powell SF et al (2018) Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 378:2078–2092.
[3].Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Gettinger S, Chow LQ, Gerber DE, Laurie SA, Goldman JW et al (2016) Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 34:2969–2979.
[4].Han J, Duan J, Bai H, Wang Y, Wan R, Wang X, Chen S, Tian Y, Wang D, Fei K et al (2019) TCR repertoire diversity of peripheral PD-1?+?CD8?+?T cells predicts clinical outcomes after immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Res.
[5].Zhu W, Germain C, Liu Z, Sebastian Y, Devi P, Knockaert S, Brohawn P, Lehmann K, Damotte D, Validire P et al (2015) A high density of tertiary lymphoid structure B cells in lung tumors is associated with increased CD4(+) T cell receptor repertoire clonality. Oncoimmunology 4:e1051922.
[6].Liu YY, Yang QF, Yang JS, Cao RB, Liang JY, Liu YT, Zeng YL, Chen S, Xia XF, Zhang K et al (2019) Characteristics and prognostic significance of profiling the peripheral blood T-cell receptor repertoire in patients with advanced lung cancer. Int J Cancer 145:1423–1431.